1238 wurde Zittau erstmalig in einer Urkunde des Klosters St. Marienthal erwähnt. Einige Jahre später umritt der böhmische König Ottokar II. die Stadt, legt die Grenzen für die Stadtmauer fest und verlieh das Stadtrecht. 1346 schlossen sich die Städte Bautzen, Löbau, Görlitz, Kamenz, Lauban und Zittau zum Schutze des Friedens und gegen das Raubrittertum zum Sechsstädtebund zusammen. Zittau erhält aufgrund seiner wirtschaftlichen Beziehungen den Beinamen „die Reiche“.
Von 1421 bis 1436 residierten die Prager Domherren in Zittau. Die Erzdiözese Böhmen wird von der St. Johanniskirche (Sitz des Prager Domkapitels) aus verwaltet.
1472 wurde das Große Zittauer Fastentuch erstmalig in der St. Johanniskirche gezeigt. Es erzählt auf 90 Bildern die biblische Geschichte, von der Schöpfung bis zum Jüngsten Gericht. Die Reformationsbestrebungen in Zittau gipfeln 1545 in die Einsetzung des evangelischen Pfarrers Heydenreich durch einen evangelisch gesinnten Rat. Das Kleine Zittauer Fastentuch wird 1573 erstmalig in der St. Johanniskirche gezeigt. Es ist das einzige reformatorische Fastentuch.

1586 wurde das Zittauer Gymnasium eingeweiht. Bedeutende Rektoren waren unter anderem Christian Keimann, Christian Weise und Johann Christoph Wenzel gewesen. Durch den Prager Frieden (1635) wird Zittau und die Oberlausitz fortan dem Kurfürstentum Sachsen zugesprochen.

1840 wurde der Grundstein für den Bau des 3. Zittauer Rathauses gelegt. Fünf Jahre später erfolgte die Einweihung.

1854 Fertigstellung des Neiße-Viadukts der Eisenbahnlinie Zittau-Reichenberg und 1859 Eröffnung des Zittauer Hauptbahnhofes.

Bis 1869 wurde der Großteil der alten Stadtmauer abgetragen. An dieser Stelle wurde der Grüne Ring und die Ringstraße angelegt.

1890 wurde die Kleinbahn Zittau-Oybin-Jonsdorf eingeführt und die Phänomen-Werke gegründet.

1921 wurde das Kriegerdenkmal an der Klosterkirche zu Ehren der Gefallenen des Ersten Weltkrieges errichtet.

Nach dem Ende des Zweiten Weltkrieges fielen durch Festlegung der neuen Landesgrenze alle östlich der Neiße gelegenen Gebiete an Polen. Zittau verliert seinen Ortsteil Großporitsch (Porajow).

1988 feierte Zittau sein 750-jähriges Jubiläum der ersten urkundlichen Erwähnung. Ein Jahr später beteiligen sich tausende Zittauer Bürger an der Friedlichen Revolution.

Mit der Gründung der Hochschule für Technik, Wirtschaft und Sozialwesen Zittau / Görlitz (FH) 1992 werden jahrhundertealte Traditionen in Bildung, Wissenschaft und Kunst fortgeführt. Die ersten neuentstandenen Unternehmen im Gewerbe- und Industriegebiet Weinau und im Gewerbegebiet Pethau nehmen ihren Betrieb auf. Zeitgleich wurde ein trilateraler Grenzübergang in Zittau eröffnet.

Am 1. Januar 1995 wird der Oberlausitzkreis in den Landkreis Löbau-Zittau umbenannt. Die Stadt Zittau wird 1996 Große Kreisstadt. Nach 63 Jahren werden die restaurierten Fastentücher durch eine Ausstellung im Rathaus wieder für die Öffentlichkeit zugänglich gemacht.

1998 findet erstmalig das Spectaculum Civitae statt.

Seit dem 12. Juni 1999 wird das Große Zittauer Fastentuch von 1472 dauerhaft im Museum Kirche zum Heiligen Kreuz ausgestellt. Starkregen führte am 7. und 8. August 2010 zu einem der größten Hochwasser, dass die Region bislang erlebt hat.